铁路东起南宁枢纽的南宁站，沿既有南昆铁路走廊前行后引入既有百色站。之后向西跨过右江后DK291+420处（阳圩～平安区间）进入云南境内，经过文山州的富宁县、广南县和丘北县；于弥勒县江边街附近跨南盘江，经红河州的弥勒县后进入昆明的石林县，在宜良南侧再次跨越南盘江，经过阳宗镇，于昆明市呈贡新区东侧设昆明南客站（ D2K733+695）。云桂铁路正线全长709.518公里，其中云南省境内431.183公里，共设11个车站（不含昆明南客站），另含石林板桥站～南昆线石林南站（含车站改扩建工程）新建货车外绕线（单线），线路正线长度24.529km，建筑长度27.006km（含石林板桥出站右线疏解）。
云桂线是目前国内艰险山区地形地质条件极其复杂的一条铁路。沿线地形、地质条件极为复杂，区域地质作用剧烈，不良地质特别发育，地质灾害发生频繁，本段沿线主要的工程地质问题有活动断裂与地震、岩溶、滑坡、顺层、砂土液化、有害气体、高地温与高地应力等不良地质现象，以及人工弃填土、软土、松软土、膨胀岩土、红黏土等特殊岩土。监理四标管段内的安全风险主要有：隧道施工风险（突水、突泥、坍塌、岩爆、瓦斯）含三个Ⅰ级高风险隧道；路基施工风险（岩溶发育、软土边坡防护）；桥梁施工风险（水中墩、现浇梁支架、预制梁架设）；既有线改造及火工品使用、临时用电、大型机械作业、高空作业等。